La serie está basada en la película del mismo nombre, dirigida por Terry Gilliam y recordada por el protagónico de Bruce Willis. La mítica historia cinematográfica, de la que transcurrieron más de 20 años desde su estreno, sirvió de inspiración para dar origen a este reboot televisivo.  Al igual que en el filme, el protagonista se llama James Cole que viaja al presente desde un futuro post-apocalíptico (2043) para descubrir y eliminar la fuente de un virus letal que eliminará al 93% de la población mundial.

          Entre otras similitudes, el viaje de Cole en ambas versiones, se ve afectado por un doctor que se encuentra en su pasado: La doctora Kathryn Railly (Madeleine Stowe), en la versión original y “Cassandra” Railly (Amanda Schull) para la TV. En cambio, Jeffrey Goines (Brad Pitt, que ganó su primera nominación al Óscar por este papel) es ahora una mujer, “Jennifer” Goines, interpretada por Emily Hampshire. Los productores la describen como “una paciente mentalmente peligrosa e inestable que puede tener la llave para resolver el misterio de los 12 Monos”.

        Otro detalle que se ve alterado en la serie es el mecanismo de los viajes en el tiempo. Mientras en la película no se podía jugar con él, en la serie sí se logró hacer. Esta modificación trae un dilema moral para Cole y compañía: “sólo por tener el poder de cambiar el futuro no significa que debas hacerlo”. Finalmente, mientras que en la película se veía a Bruce Willis viajar a la Primera Guerra Mundial, en la serie se visitan diferentes periodos históricos un poco más cercanos en el tiempo.